그는 스페인 마드리드에서 태어나, 스페인의 민속 오페라인 사르수엘라 가수였던 부모 밑에서 성장한 플라시도 도밍고는 8세 때 멕시코로 이주하게 된다. 그는 피아노와 지휘를 공부하기 위해 멕시코 시티 음악원을 다녔지만 점점 성악 수업에 몰두하게 되었다. 그는 <라 트라비아타>의 알프레도 역으로 몬트레이 가극장에서 오페라에 데뷔하였고, 이스라엘 국립 오페라단에서 12개의 다른 역할로 280여 회의 공연에 서며 2년 6개월 정도 활동한다. 1966년에는 미국 뉴욕 시티 오페라에서 히나스테라의 ‘돈 로드리고’ 초연의 타이틀롤을 맡게 되고, 이는 그의 레퍼토리로 자리잡는다. 그의 메트로폴리탄 오페라 데뷔는 1968년에 이루어졌는데, <아드리아나 르쿠브레르>의 마우리지오 역할이었다. 그는 점차 활발하게 활동하면서 42개의 역할로 590여 회의 공연을 하였으며, 현재 2007-2008년 시즌까지, 메트로폴리탄 오페라 무대에서의 연속 39째 시즌을 맡게 된다. 또한, 그는 밀라노의 라스칼라, 비엔나 국립 오페라, 런던 코벤트 가든, 파리 바스티유 오페라, 샌프란시스코 오페라, 시카고 리릭 오페라, 워싱턴 국립 오페라, 로스앤젤레스 오페라, 바르셀로나 리세우 극장, 부에노스아일레스 떼아뜨로 콜론, 레알 마드리드 극장, 바이로이트과 잘츠부르크 페스티벌 등 세계 유명 오페라 극장에서 정기적으로 공연하고 있다.

플라시도 도밍고는 지금껏 음악사상 어떤 테너보다도 많은 오페라의 124개의 역할을 맡아왔고, 다음 세 시즌에 2개 이상의 새로운 역할에 도전하게 된다. 그의 레퍼토리는 모차르트에서 베르디, 베를리오즈에서 푸치니, 바그너에서 히나스테라까지 매우 광범위하다. 그는 전 세계의 모든 주요 오페라 하우스의 무대에서 공연하였고, 같은 역할을 두 번 이상 한 것을 포함, 101개의 오페라 작품 풀 레코딩을 비롯하여 타인과 비교할 수 없을만큼 다수의 레코딩을 남겼다. 또, 이러한 레코딩들로 9번의 그래미상과 신설된 라틴 부문에서의 2개의 그래미상을 수상하기도 하였다.

또한, 그는 50개의 영상물 작업과 <라 트라비아타> <오텔로> <카르멘> 등 3개의 영화에 연속으로 참여한 바 있다. 오페라의 배경이 된 1800년 당시의 모습이 그대로 남아있는 로마 시내를 배경으로 연기한 그의 <토스카>는 전 세계적으로 117개국 1억 명 이상의 보았다. 지금까지 그는 엔리코 카루소가 1999년 17번의 메트로폴리탄 오페라 시즌의 오프닝 나이트에서 17회의 공연 기록을 세운 것을 뛰어 넘어 21회 메트로폴리탄 오페라 시즌의 오프닝 무대에 서는 기록을 남겼다. 지휘자로서 그는 메트로폴리탄에서 런던 코벤트 가든, 비엔나 오페라 하우스 등에 이르는 세계 주요 극장 무대에서 오페라가 아닌 교향곡을 베를린 필이나 빈 필, 런던 심포니, 시카고 심포니 등 유수의 오케스트라를 지휘하였고, 역시 레코딩을 남겼다.
음악 행정가로서 그는 세르비아 세계 엑스포의 음악감독으로 활동하며 세계의 저명한 오케스트라와 메트로폴리탄 오페라 등의 오페라 단체들을 스페인 세르비아로 초청하였다. 그는 현재 워싱턴 국립 오페라단과 로스엔젤레스 오페라단의 감독직을 맡고 있는데, 두 단체 모두 예술적인 면이나 재정적인 면에서 뛰어난 단체이다.

도밍고의 음반은 오페라 아리아든 크로스오버이든 장르를 불문하고 베스트 셀러로 자리잡았는데, 7개의 음반이 동시에 빌보드 탑 셀링 차트를 기록한 적도 있다. 8개의 음반은 100만 장 이상을 기록하며 골드 기록을 수립하였다. 그의 최근 레코딩 프로젝트로는 베르디가 테너를 위해 쓴 모든 아리아를 녹음한 음반, 바그너의 <지크프리트>와 <신들의 황혼>에서 발췌한, 테너 드라마티코를 위해 쓰여진 곡들과 소프라노 니나 스템과 안소니 파파노와 함께 하고 코벤트 가든 오케스트라가 연주한 <트리스탄과 이졸데>, 발트라우트 마이어와 크리스찬 틸레만과 함께 하고 빈 슈타츠오퍼가 연주한 <파르지팔>의 전곡이 담긴 음반, 베르디나 바그너 분위기에서 조금 벗어나 푸치니의 초기 오페라인 <에드가>를 녹음한 음반, ‘Italia ti amo’라는 제목의 나폴리 노래들을 수록한 음반 등을 들 수 있다.

젊은 아티스트들을 지원하는 도밍고의 관심은 매년 그가 진행하는 ‘Operalia’ 콩쿠르에서 알 수 있는데, 이 콩쿠르는 파리에서 3회, 마드리드에서 2회, 로스엔젤레스에서 2회 진행된 것을 비롯해 멕시코 시티, 보르도, 동경, 함부르크, 푸에르토리코, 워싱턴, 발렌시아, 스위스 생 갈렌, 오스트리아 브레겐즈, 독일 프리드리히스하펜과 마이나우섬 등 세계 각지에서 진행되었다. 이 콩쿠르는 약 20만 달러에 이르는 상금과 함께, 가장 큰 국제 콩쿠르로 일컬어지고, 상금뿐 아니라, 콩쿠르 이후, 도밍고가 젊은 성악가들의 커리어를 위해 지속적인 관심과 후원을 보내기 때문에, 국제 무대에 많은 젊은 아티스트들이 설 수 있는 훌륭한 디딤돌 역할을 하고 있다. 또한 지난 5년간 워싱턴 국립 오페라단과 함께 하는 ‘도밍고 카프리츠 영 아티스트 프로그램’ 과 로스엔젤레스 오페라단의 ‘도밍고-손톤 아티스트 프로그램’ 등 미래의 오페라 스타들을 위해 창단한 프로그램은 CBS의 <60minutes 쇼> 플라시도 도밍고 편에서 화제가 되기도 하였다.

지난 몇 년 간 그는 케네디 센터 명예인, 프랑스 인이 아니면 받기 힘든 프랑스 레종 훈장, 영국 기사 작위, 미국 자유의 메달 등을 수훈하는 것을 비롯하여 많은 사람들에게 칭송 받는 아티스트 중 하나가 되었다. 가장 최근 그는 영국 옥스포드 대학으로부터 명예 박사 학위, 고르바초프상, 오페라 뉴스 매거진 상 등을 받았고, 뉴스위크의 헤드라인에서 ‘오페라의 왕’이라는 헤드라인으로 다루어지기도 하였다. 또 이탈리아의 Corriere della Sera 신문에서는 “음악의 진정한 르네상스인”, 런던의 가디언지로부터는 “한마디로 오늘날 가장 위대한 오페라 가수” 라는 찬사를 받고 있다.